2011年，神经病学研究领域硕果累累，在卒中、癫痫、多发性硬化、神经变性病、头痛和神经肌肉疾病等领域都颇有斩获。随着分子医学的飞速发展，不但使我们对一些遗传性疾病的发病机制有了更深入的认识，而且也浮现出一些很有前景的个体化治疗方案。
1、卒中：更多的临床研究，更多的证据

随着更多高质量的随机对照研究结果的公布，为临床实践中更好地进行卒中的预防和治疗提供了更多的证据。

PERFORM研究：阿司匹林仍然是卒中二级预防抗血小板药物的金标准

PERFORM研究中，研究者比较了选择性血栓素—前列腺素受体拮抗剂terutroban和阿司匹林对于卒中二级预防的疗效。9652例3个月前有缺血性卒中病史或者8天前有TIA发作史的患者服用terutroban，9558例服用阿司匹林。平均随访28个月后，tertroban组有1091例（11%）而阿司匹林组有1062例（11%）出现主要终点事件（脑和心血管缺血事件），二者间无显著差异，发生主要出血的风险也没有任何差异。

SCAST研究：卒中急性期降压治疗无益，可能有害

SCAST研究共纳入2029例发病30天内的缺血性卒中（85%）或出血性卒中（15%）患者，收缩压＞140 mmHg，基线平均血压是171/90 mmHg。患者随机服用坎地沙坦或安慰剂治疗7天，坎地沙坦初始用量为4 mg，从第3-7天内逐步加量至16mg。治疗7天后，安慰剂组平均血压152/84 mmHg，坎地沙坦治疗组血压显著降至147/82 mmHg（P＜0.0001）；6个月时，两组的复合血管终点（卒中、心肌梗死，或者血管性死亡）无明显差异，坎地沙坦治疗组根据改良Rankin量表（MRS）确定的神经功能结局不如安慰剂组，但差异不显著（P=0.048）。研究者们对SCAST研究及另外9个较小样本的卒中1周内予降压治疗的随机对照研究进行了荟萃分析，发现没有证据支持卒中急性期降压对功能结局有益。

房颤患者的卒中预防：X因子抑制剂不劣于华法令

X因子抑制剂对于房颤患者的卒中预防一直是近年来卒中领域研究的热点，继2009年RELY试验发现达比加群酯对比华法林的独特优势后，2011年又有两个随机双盲对照研究评估了新的X因子抑制剂对于非瓣膜病性房颤卒中预防的安全性和有效性。

ROCKET AF研究中14264例卒中卒中高风险的非瓣膜病性房颤患者接受利伐沙班每天20mg或者调整剂量的华法林治疗。研究结果利伐沙班降低卒中或全身性栓塞风险的效果不劣于华法林（P<0.001），但相比华法林其颅内出血（P=0.02）和致命出血(p=0.003)的风险显著降低。

ARISTOTLE研究中18201例伴有至少一个其他卒中危险因素的房颤患者接受阿哌沙班5mg一天两次或者调整剂量的华法林治疗。平均随访1.8年后，发现相比华法林治疗，阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞风险达21%（P=0.02），并且大出血和出血性卒中的发生率更低（P均<0.001）。

AVERROES研究纳入5599例不适合服用华法令治疗的卒中高风险的房颤患者，服用阿哌沙班5mg每天两次或者阿司匹林治疗，平均随访1.1年后该研究由于阿哌沙班的疗效显著而提前终止。阿哌沙班可使卒中和全身性栓塞的风险下降55%（P<0.001），并且不增加主要出血或者颅内出血的发生率。

 2、癫痫：新的流行病学资料和新治疗方法的进展

Ryvlin等对1960年以来在成年的难治性部分性发作或原发性全面性强直—阵挛发作患者中进行的所有112个随机、双盲、安慰剂对照研究进行了荟萃分析，共有33例患者死亡，其中20例是原因不明的猝死。与服用安慰剂的患者相比，使用另加的抗癫痫药物治疗的患者原因不明的猝死的发生率降低了7倍，提示对难治性癫痫的患者应采进行积极治疗，尽管达到癫痫控制的可能性很小。

根据抗癫痫药和妊娠国际登记组织提供的资料进行分析发现卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪和苯巴比妥四种抗癫痫药畸形的发生率随着药物剂量的增加而显著增加。低剂量的拉莫三嗪致畸性最低，2.0%（<300 mg），4.5%（≥300 mg）；卡马西平次之，3.4%（<400 mg），5.3%（≥400 mg，<1000 mg），结果说明对于妊娠的癫痫患者，低剂量拉莫三嗪为最安全的选择，低剂量卡马西平次之。

反应性皮层刺激被认为是部分性癫痫耐药患者可选的一种治疗方法。191例患者进行了反应性神经刺激器植入，其中一半的患者进行12周的有效刺激治疗，而另一半患者进行假的刺激治疗。有效刺激治疗组癫痫发作频率显著下降（37.9% vs 17.3%，P=0.012），在此后的研究延长阶段对假刺激治疗组进行有效刺激后对癫痫发作的控制也有显著改善，然而两组患者有效率并无明显差异（29% vs 27%），而且共有9例患者发生脑出血，其中6例与植入相关，有4例发生原因不明的猝死，提示尽管反应性神经刺激系统似乎有一定的抗癫痫有效性，但其安全性仍需进一步的研究。

3、痴呆：新的诊断标准、新的生物标记物，但仍缺乏新的治疗药物

在最早的阿尔茨海默病（AD）的诊断标准发布25年后，国立老年研究所(NIA)和阿尔茨海默病协会（AA）发表了新的诊断指南，涵盖了AD三个不同的阶 段：AD痴呆10、由于AD导致的轻度认知损害和临床前期的AD。新的诊断指南强调了对AD认识的发展：AD代表了一个连续的疾病谱，从临床前期 开始，在出现明显的临床症状前的这个阶段脑中的病理生理过程实际上已经开始，经过一个症状早期，又称为AD前驱期或者由于AD导致的轻度认知损害，最后进入代表疾病晚期的痴呆期。新的诊断标准还强调在研究的背景下应结合生物标记进行诊断以提高诊断的确定性，这些生物标记可分为两类：β-淀粉样蛋白堆积 的标志物和神经元损害或神经变性的标记物。该诊断标准中认为情景记忆是AD最常见的临床症状，同时并不需要出现遗忘的症状。然而，新的诊断指南也存在一些 争议，尤其是将那些不会进展到痴呆的患者打上AD的标签的问题，以及一些生物标记物缺乏标准化、其检测也未广泛开展。但需要指出的是指南中关于临床前期 AD的诊断标准以及三个诊断标准中的生物标记物明确指定是用于研究的。

在2011年，有一些研究团队使用11C Pittsburgh compound B PET淀粉样蛋白成像、CSF分析和MRI数据以辅助预测AD临床功能的减退。此外，Clark使用组织病理资料验证了18F标记的新的PET淀粉样蛋白 成像技术的有效性，发现认知功能损害程度不同的AD患者脑中病理性淀粉样蛋白斑与florbetapirPET示踪摄取量高度相关。Work使用另外 一种18F标记的PET淀粉样化合物flutemetamol进行的研究也发现PET结果与脑组织活检标本的组织病理学高度相关。这两个研究的结果提示 PET淀粉样蛋白示踪剂确实可以作为脑中纤维状β-淀粉样蛋白的指示标记。

然而，在痴呆的治疗领域却几乎没有好的消息。一种有效的γ-分泌酶抑制剂—semegastat的III期临床实验由于患者认知功能恶化以及皮肤癌的患病 风险增加而中止。在鲨肌醇的II期临床实验中，两个较高剂量组由于出现无法解释的死亡而中止，而低剂量组未达到统计学差异。有两个使用不同抗体进行治疗的 临床实验结果显示其具有生物学活性，并且可以降低PET淀粉样成像的纤维状β-淀粉样蛋白的负荷，但这些结果与实验中少数轻到中度的AD患者的临床症状的 改善没有相关性，因此需要行进一步的研究证实其有效性。

4、帕金森病（PD）：新的疾病相关位点的发现和新疗法的展望

过去的一年中，在明确帕金森病的发病机制和探索新的治疗方法都取得了重要的进展。

最近的一项研究表明α-突触核蛋白、tau蛋白和β-淀粉样蛋白是与PD患者痴呆密切相关的病理改变，皮质β-淀粉样蛋白水平升高和发病年龄更晚的PD患者痴呆发展更快，研究结果提示这三种病理改变对于PD患者痴呆发生的重要性。

全基因组关联研究（GWAS）在确定PD相关的遗传位点方面也有所收获。国际帕金森病基因组协会对美国和欧洲的5项帕金森?病GWAS的数据包括 5,333例病例和12,019例正常对照，共7,689,524个SNP的基因分型和归因数据进行荟萃分析，确定与帕金森?病相关的位点，此后又在包括 7,053例病例和9,007例正常对照的独立的样本组中对显著相关的位点进行重复分析，共发现11个位点达到了全基因组关联统计学显著意义的阈值，其中 6个为此前已知的（MAPT、SNCA、HLA-DRB5、BST1、GAK及LRRK2），另外5个是新的风险位点（ACMSD、STK39、 MCCC1/LAMP3、SYT11及CCDC62/HIP1R）。另一项由Do等人进行的包括3,426例PD患者和29,624例正常对照的GWAS研究也发现了另外两个与PD相关的位点。这些数据有助于更 好地了解帕金森?病遗传学和分子机制，为该病的治疗提供更多潜在的靶点。

Soldner等发现可以在PD患者体细胞来源的诱导多能干细胞中对致病的点突变（如SNCA基因发现的点突变）进行修正，这项技术可能是细胞替代疗法治 疗神经变性疾病的重要进展。将人视网膜色素上皮细胞移植到纹状体是细胞替代治疗的另一种方法，Gross等进行的一项纳入71例PD患者的随机双盲对照研究中，发现与36例行 假手术的患者相比，移植了人视网膜色素上皮细胞的35例患者在术后12个月UPDRS关的状态的运动评分无显著提高。欧盟最近资助由Roger领导的欧洲研究协会即将进行一项临床研究，研究中将对轻症PD患者进行胎儿腹侧中脑细胞移植，希望胎儿细胞移植能作为PD 治疗安全有效的治疗策略。PD治疗更有前景的方法可能要数基因治疗，LeWitt等进行的一项随机双盲对照研究在37例进展期PD患者中对比了转移腺病毒 相关病毒介导的GAD到丘脑底核治疗和假手术治疗的疗效，随访6个月后发现积极治疗组UPDRS评分有显著改善，该技术有望成为进展性PD的治疗方法。

5、多发性硬化（MS）：更多免疫学拼图的碎片、新的诊断标准和治疗药物

越来越多的证据表明MS是由自身免疫失调引起的，这种免疫失调不仅累及先天性免疫系统，还累及获得性免疫系统，但究竟是什么导致MS患者出现免疫偏离呢？ 几十年来，免疫学家和病毒学家们一直致力于寻找MS的病原体，并发现了一些可疑的启动疾病的病毒。Berer等人的研究为我们打开了全新的视角：肠道的共 生菌和髓鞘的自身抗原可能协同作用并引起自身免疫性脱髓鞘。他们用转基因鼠证实在没有致病的细菌性病原体存在的条件下，肠道的共生菌是触发免疫过程必须 的，进而导致髓鞘特异性CD4+ T细胞介导的复发—缓解型自身免疫病；并且，从内源性自身免疫系统募集和激活产生自身抗体的B细胞需要自身靶抗原、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白和共生的微生 物群的存在。

基于MS的MRI（MAGNIMS）研究的结果，MS的诊断标准也进行了更新。自2001年以来，MS诊断标准中对时间上的多发的要求一直在变化，从需要 出现第二次临床发作发展为在没有复发的情况下通过MRI随诊发现新的病灶。更新的诊断标准中在这方面有了更进一步的发展：如果在首次MRI检查时发现旧病 灶和新发的钆增强病灶同时存在，即可满足时间上多发的条件，因此在发生初次临床事件时只需有确定的多发的病变部位即可做出肯定的诊断。根据新的诊断标准， 在某些情况下，只需要进行一次MRI扫描即可确定时间和空间的多发，这也从根本上改变了临床孤立综合征的概念，因为30-50%的患者初次就诊时即可诊断 MS，因而在早期阶段就需要更仔细地进行鉴别诊断以排除其他的疾病。

REFLEX研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验，主要评估皮下注射干扰素β-1a（利比）治疗临床孤立综合征（CIS）的疗效。研 究共纳入517例CIS患者，随机给予皮下注射利比44μg每周3次，或44μg每周一次、安慰剂每周2次，或安慰剂每周3次，进行长达2年的随访。结果 表明，与安慰剂比较，两种剂量的利比均显著延缓CIS患者转化为临床确定的MS（根据2005年McDonald诊断标准）（p<0.00001 每周3次；p=0.008 每周1次）；利比每周3次使CIS转化为MS的风险降低51%，每周1次使风险降低31%；在两年的研究中，对照组转化为 MS的概率为86%，利比44微克每周3次组为62%，每周1次组为76%。基于该研究的结果，欧盟人用药品委员会(CHMP)将皮下注射干扰素β- 1a 44μg每周3次的适应征从MS扩大到那些发生一次脱髓鞘事件但转化为MS风险高的CIS患者。在CIS阶段开始使用疾病修饰治疗药物最大的挑战在于权衡 可能的长期获益和较低的坚持治疗率、副作用，以及可能的长期并发症之间的关系。此前Fisniku等进行的一项对未治疗的CIS长达20年的随访研究的结 果表明，只有82%头颅MRI异常的CIS患者和21%头颅MRI正常的CIS患者发生第一次临床发作或转化为临床肯定的MS，有17%头颅MRI-T2 加权上存在1-9个病灶的CIS患者在长达20年的时间里并不出现第二次临床发作。基于该研究的结果，对于高危的CIS患者（初次MRI检查 时>9个T2病灶或者出现钆增强T1病灶）给予一线的疾病修饰药物治疗是合理的，而对于低危的CIS患者可以等到疾病明显活动时再给予治疗。

除此之外，近来也出现了更多的有效治疗MS的口服药物。来氟米特长期以来一直用于治疗风湿性疾病，但其活性代谢物—特立氟胺已被证实可有效治疗复发型 MS。与安慰剂相比，每天7mg或者14mg特立氟胺可使MS的年复发率下降31%，MRI-T2加权相上的病灶负荷下降达67%，并且安全，尽管其疗效 并未超过目前一线的治疗MS的疾病修饰药物。

6、头痛：概念的发展和治疗的进展

随着MRI的广泛应用，在越来越多的偏头痛和其他类型的头痛患者发现了白质病变。为了明确这些白质病变在头痛中的意义，Kruth分析了偏头痛和其他类型 头痛患者脑头颅MRI上不同部位的白质病变，评估白质病变的类型与患者的人口学特征、危险因素，以及头痛或偏头痛类型的关系。发现认知功能与白质病变的位 置、类型和数目没有关系，但各种类型的严重头痛与白质病变的增加存在相关性。相对于无先兆的偏头痛，伴先兆的偏头痛患者深部脑白质有更多的白质病变，并且 卒中的风险也更高。Turkoglu等发现伴白质病变的偏头痛患者血中存在抗神经元抗体，同时血中未发现其他炎性标志物，在伴白质病变的其他疾病（如 MS）的患者血中也未发现这种抗体，提示这种抗体具有潜在的致头痛效应，炎性过程可能是头痛生物学的重要组成。已经确定伴先兆的偏头痛存在扩散抑 制，Pusic使用动物的海马作为体外模型对影响扩散抑制的因素进行研究，发现扩散抑制可导致长期的改变，基因的表达，以及免疫系统相关的磷蛋白和炎性因 子的表达，这有助于理解慢性偏头痛的发展过程。尽管动物研究已经确立多种偏头痛预防性治疗方法以阻断扩散抑制的发展，但在人体上使用这些药物所需的剂 量将导致无法耐受的副作用，因而，潜在的治疗靶点如炎性因子和磷蛋白，以及基因表达修正治疗具有广阔的前景。

头痛的成功治疗需要多方面的手段，不仅需要药物治疗，还需要改变生活方式，控制危险因素。肥胖是慢性偏头痛发展的主要驱动因素之一，在一项对合并偏头痛的 肥胖患者进行腹腔镜胃缩小手术的研究发现，手术6个月后患者体重下降约50%，由此带来的是严重偏头痛发作次数减少约50%，以及头痛相关残疾程度的减轻。研究结果为改变生活方式和控制危险因素治疗偏头痛提供了有效性证据。通过三叉神经—颈复合体的概念使我们对颈部的周围神经系统和中枢神经系统之间的 联系有了初步的理解，而这也在研究中得到进一步的验证。Saper等人进行的一项多中心研究对比了药物治疗和枕大神经刺激术治疗慢性偏头痛的疗效，发现治疗3个月后药物治疗组的有效率为0%，而枕大神经刺激术治疗组的有效率为40%，因此，枕大神经刺激术可能为严重的偏头痛患者提供了一个有效的长期解决的治疗方法。

7、神经肌肉疾病：诊断和治疗的进展

分子医学的发展不仅推动了对遗传性神经肌肉疾病发病机制的认识，而且也诞生了更多的孤儿药。

Duchenne肌营养不良由于dystrophen基因的缺失、重复和点突变累及开放读码框，导致肌萎缩、呼吸功能不全、心肌病和早产儿死亡；而 Becher肌营养不良由于开放读码框未受累，患儿的症状较轻微。使用反义寡核苷酸把DMD的dystrophen蛋白转化为较短但功能部分保留的 （BMD样）蛋白是很有前景的治疗策略，目前已经完成了2个I-II期临床实验。Goemans等使用2’-O-甲基-硫代磷酸寡核糖核苷酸 （PR0051）治疗12例DMD患儿，发现患者肌肉功能稳定，并且6分钟步行试验有适度的改善；Cirak等使用磷酸二胺吗啉代寡核苷酸（AVI- 4658）治疗DMD患儿，其中3例治疗反应最好的患儿治疗后dystrophen阳性肌纤维增多，dystrophen的表达也增加8%-18%。 参加这两个研究的30多例DMD患儿全身注射反义寡核苷酸后未出现相关的副作用。这两项研究证明了反义寡核苷酸技术的合理性和安全性，使其成为DMD、强 直性肌营养不良等神经肌肉疾病很有前景的治疗策略。

自2006年以来，在欧洲阿葡糖苷酶α已被批准用于糖原累积病2型儿童和成人型患者，以替代酸性-α-葡萄糖苷酶。刚刚公布的一项大样本的长达4年的观察 性研究证实了酶替代治疗具有良好的疗效，接受治疗的患者6分钟步行试验有适度的改善，并且其改善与治疗的时间无关，没有明显的不良反应。

肌酸肌酶、乳酸和丙酮酸是线粒体疾病传统的标记物，但最近的一项观察性研究发现成纤维生长因子21（FGF-21）对于累及肌肉的线粒体疾病的诊断比这些 传统的传记物有更好的敏感性和特异性，但在单纯的中枢神经系统线粒体疾病，其敏感性消失。该研究结果提示FGF-21有望成为累及肌肉的线粒体疾病的新的 敏感的生物标记物。

8、神经系统感染：全球化和新药物带来的风险

随着全球化带来地理屏障的消失，使感染病原体得以很容易地在不同国家间传播，加上新的治疗药物的广泛使用，导致了许多不曾预料的感染的发生。作为一种虫媒 感染，西尼罗河病毒从非洲传入北美，在10年的时间里，有将近2百万人受到感染，导致10,000例以上的脑炎和脑膜炎；然而，仅仅经过4年时间，这种病 毒就横贯美洲大陆，从东边传到了西海岸。其他一些虫媒传播的嗜神经RNA病毒，包括登革热、黄热病和切昆贡亚热未来都可能发生传播。另外一种全球传播 的嗜神经的RNA病毒，HIV-1，仍然是脑病相关综合征的主要致病病原体，据估计HIV-1感染的个体中有50%发生这种脑病相关综合征。人类多瘤病毒 JC病毒可导致脱髓鞘疾病，包括进行性多灶性白质脑病（PML）。PML与使用治疗复发缓解型MS的药物—那他珠单抗直接相关，其他可增加PML发生风险 的治疗药物包括利妥昔单抗、麦考酚酸莫酯、英夫利西单抗和依法珠单抗。这些药物和导致PML的JC病毒的致病性之间的联系可能是通过释放被感染的免疫细胞（从骨髓和其他淋巴组织），以及免疫监视的降低。

9、神经变性病：希望与失望并存

在神经变性疾病领域，最令人失望的莫过于仍然没能发现疾病修饰药物，尤其是享延顿病（HD），许多很有希望的HD的候选药物，尽管具有合理的生物学效应， 在小样本的研究中也获得初步的成功，但一旦进入大样本、随机双盲、安慰剂对照研究，结果都令人失望，AD和PD的候选治疗药物也是如此。在这些疾病的临床 研究中，临床终点通常是使用综合量表来评价疾病特征的不同方面。由此使我们对目前使用的药物开发方法是否是最有效的提出了疑问。对于HD，目前临床上的标 准方法是使用统一的HD分级量表（UHDRS）进行评估，然而，使用这种方法评价一种药物是否有效，需要大样本长时间的研究。TRACK-HD研究就是尝 试发现能更有效评价HD治疗药物效果的方法，这个多中心研究纳入三组人群：有症状和体征的早期HD、存在发病风险的HD突变基因携带者，和未携带HD突变 基因的对照者，使用传统的UHDRS，以及新的定量指标（包括运动功能、行为、认知和容积MRI）进行长达2年的随访和评估。结果发现脑容积的定量改 变在没有症状的HD突变基因携带者即很明显，而这些改变在症状出现后持续存在，然而这些新的指标并未超过标准的UHDRS的评效能。尽管如此，这些发现还 是为这两个阶段的HD患者提供了一个可能的结局指标。类似的研究还有阿尔茨海默病神经影像计划（Alzheimer’s Disease NeuroimagingInitiative）和帕金森氏病进展标记物研究项目（Parkinson’sProgression Marker Initiative）。如果能够发现更敏感的结局指标，就可以加速这些神经变性疾病有效治疗药物的开发进程。（引自丁香园）